Topic-icon Bourse Jeunes Chercheurs sur le Mélanome 2015

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il y a 4 ans 1 mois #185 par admin

Les lauréats 2015 sont : Mehdi Khaled, Inserm Unité 1186 à Gustave Roussy de Villejuif pour son projet intitulé "Etude du rôle du récepteur à l'IGF2 dans l'invasion des mélanomes" et Zackie Aktary, Inserm U1021 à l'Institut Curie à Orsay pour son projet intitulé "Activité transcriptionelle différentielle de β-caténine dans les mélanomes NRAS et BRAF".


Les lauréats 2015 sont : Mehdi Khaled, Inserm Unité 1186 à Gustave Roussy de Villejuif pour son projet intitulé "Etude du rôle du récepteur à l'IGF2 dans l'invasion des mélanomes" et Zackie Aktary, Inserm U1021 à l'Institut Curie à Orsay pour son projet intitulé "Activité transcriptionelle différentielle de β-caténine dans les mélanomes NRAS et BRAF".

Résumé du projet de Mehdi Khaled:

"Etude du rôle du récepteur à l’IGF2 dans l’invasion des mélanomes"

Le développement de métastases est un processus complexe mettant en jeu les étapes

suivantes : transition épithélio-mésenchymateuse, invasion des tissus adjacents, intravasation des cellules tumorales dans la circulation sanguine et lymphatique, survie des cellules cancéreuses et transport dans les vaisseaux, extravasation des cellules vers un organe, prolifération et colonisation de l’organe.

Toutes ces étapes nécessitent une coordination des différents événements contrôlés par des gènes spécifiques. Dans les mélanomes, nous avons récemment démontré que l’expression de MITF est inhibée par l’hypoxie et que cette inhibition contrôle le potentiel métastatique du mélanome. Il est donc important de comprendre les mécanismes en aval de ce gène afin d’isoler de nouvelles cibles thérapeutiques.

De façon intéressante, l’expression du gène TRPM1 qui est une cible transcriptionnelle de MITF est inversement corrélée avec le potentiel métastatique du mélanome. Jusqu’à récemment, TRPM1 était considéré comme un suppresseur de tumeurs simplement sur la base de corrélations, mais la fonction de ce gène restait inconnue. Néanmoins, nous avons montré que c’est miR-211 (qui est localisé dans l’intron 6 de TRPM1) et non TRPM1 qui est responsable des propriétés suppressives de tumeurs de ce locus. In vitro, la surexpression de miR-211 et non celle de TRPM1 inhibe drastiquement l’invasion et la mobilité de différents mélanomes.

De plus, nous avons observé que l’expression de MITF et de miR-211 corrèle avec le potentiel invasif des mélanomes en culture. Ces données nous ont permis d’émettre l’hypothèse selon laquelle lorsqu’une tumeur primaire de mélanome croît suffisamment, l’hypoxie va conduire à une inhibition de l’expression de MITF et de miR-211 ce qui va stimuler la mise en place de métastases.

 Afin de découvrir les gènes cibles de miR-211 impliqués dans l’invasion, nous avons utilisé des données publiques pour établir la liste des gènes exprimés dans les mélanomes potentiellement impliqués dans l’invasion. Cette liste fut ensuite soumise à une analyse bioinformatique pour établir une hiérarchie théorique de l’implication de ces gènes dans le développement des métastases.

Cette approche nous a permis d’identifier le récepteur à l’IGF2 comme étant requis pour l’invasion des mélanomes. L’implication de ce gène dans ce processus est inattendue puisque dans d’autre type de cancers, ce gène est considéré comme un suppresseur de tumeurs.

 Le projet proposé a pour but de comprendre comment le récepteur à l’IGF2 régule l’invasion. Nous disséquerons les mécanismes moléculaires mis en jeu. Ceci permettra de poser les bases pour l’identification d’inhibiteurs capables de bloquer spécifiquement la fonction du récepteur impliqué dans l’invasion. L’efficacité de ces molécules sera ensuite testée sur des modèles d’invasion in vitro puis in vivo chez la souris.

Ce projet permettra de mieux comprendre les mécanismes mis en jeu dans le développement de métastases de mélanome.

Résumé du projet de Zackie Aktary:

"Activité transcriptionelle différentielle de β-caténine dans les mélanomes NRAS et BRAF"

Le mélanome cutané malin (CMM) est un cancer agressif de la peau qui est issu des mélanocytes. Ce projet de recherche est concentré sur la caractérisation des protéines de signalisation NRAS, BRAF et β-caténine (bcat) connues pour induire la mélanomagenèse.

Plus spécifiquement, nous évaluerons si les mélanomes bcat-NRAS ont des caractéristiques différentes de celles exprimant bcat-BRAF. Nos résultats préliminaires suggèrent que les tumeurs exprimant de manière constitutive ou non NRAS et bcat sont plus agressives que celles exprimant de manière inductible BRAF et bcat.

Nous formulons l’hypothèse que bcat régule un sous-ensemble différent de gènes dans des cellules de mélanome exprimant NRAS ou BRAF. Nous proposons une série d'expériences pour répondre aux questions suivantes :

  1. Y-a-t‘il une différence dans la formation des mélanomes et l’apparition des métastases entre les souris transgéniques exprimant NRAS et bcat, et celles exprimant BRAF et bcat ?
  1. Quels sont les gènes/miRs différentiellement exprimés entre les mélanomes NRAS-bcat, et BRAF-bcat ?
  1. Sur quelles séquences d'ADN (promoteurs) bcat se lie-t-il ? Y a-t-il des différences/ressemblances du contexte NRAS et BRAF ? Comment bcat interagit-il indirectement avec l’ADN. Quels sont les partenaires transcriptionnels expliquant l’expression différentielle des gènes?

Pour aborder ces questions, nous produirons tout d'abord des lignées de souris transgéniques mélanocyte-spécifique, dont les mutations NRAS, BRAF et bcat seront induites à la naissance. Nous évaluerons l’apparition des mélanomes dans ces souris et l’état clinique de celles-ci. Les analyses de transcriptome et de miRnome seront réalisées sur des ARN isolés de mélanomes primaires et métastatiques à partir des différentes lignées de souris, et des expériences d’immunoprécipitation de chromatine aidera à identifier des séquences d'ADN sur lesquelles bcat et les facteurs de transcription associés se fixent.

Ces expériences seront utiles pour identifier des cibles thérapeutiques et dessiner des molécules qui puissent être éventuellement utilisées dans le traitement de cette terrible maladie.

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