L'association Vaincre le mélanome

Activités de l'association

Bourse Jeunes Chercheurs sur le Mélanome 2013

Les lauréats 2013 sont Charlée Nardin pour son projet visant à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, en démontrant le rôle d'une molécule peu connue, l'adenylyl cyclase, sur la mutation de la voie des MAP-Kinases dans le mélanome et Ingrid Masse pour son projet de recherche ayant pour but d'identifier de nouveaux acteurs impliqués dans l'évolution maligne des cellules de mélanome cutané, plus précisément l'identification des régulateurs de l'expression de la Tétrapanine 8.


Résumé du projet de Charlée Nardin:

Etude du rôle de l'AMPc et de l'adénylyl cyclase soluble dans la mélanogenèse et sur la voie des MAP-­‐Kinases

Le mélanome est une tumeur cutanée maligne, rare parmi les autres cancers cutanés, à
l’origine d’un fort taux de mortalité et d'une augmentation croissante de son incidence (5 à 10
nouveaux cas/100 000 habitants et par an en France). Tous les ans, 160 000 nouveaux cas de
mélanome sont diagnostiqués dans le monde dont 77000 aux Etats-Unis et environ 9000 en
France. Le pronostic des patients atteints de mélanome métastatique est très sombre. Il s'agit
donc d'un problème de santé public majeur.
Depuis plusieurs années, les équipes de recherche ont fait des avancées considérables en
biologie moléculaire avec la découverte des thérapies ciblées, qui agissent sur une cible
identifiée. Les thérapies ciblées agissant sur la mutation B-raf ont permis d'améliorer la survie
des patients atteints de mélanome de 7 à 13 mois au stade métastatique. Cependant, les
patients développent rapidement une résistance. Il semble donc important d’étudier les voies
de signalisation du mélanome, dans le but de mieux comprendre les mécanismes mis en jeu
afin de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques.
L’AMPc est une molécule régulant la voie des MAP-Kinases. L’adénylyl cyclase soluble
(ACs) est une enzyme productrice d’AMPc. Cette dernière jouerait un rôle dans la
mélanogenèse et sur la voies des MAP-Kinases via son médiateur l’AMPc.
Nous étudierons la survenue de la mutation de la voie des MAP-Kinases en comparant des
lignées de cellules mélanocytaires murines saines ou qui auront une délétion du gène codant
pour l'ACs, afin de prouver que l'ACs régule la voie des MAP-Kinases, et que son inhibition
est corrélée à une augmentation de la survenue de mutations de la voie des MAP-Kinases.
Puis nous étudierons in vitro la formation de tumeur en comparant ces mêmes lignées afin de
prouver que l'ACs régule la prolifération cellulaire, et que son inhibition a un rôle dans la
formation de tumeurs in vitro.
Enfin nous étudierons la formation de tumeur in vivo après injection des différentes lignées
cellulaires à des souris saines.
Ainsi nous démontrerons le rôle de l'ACs dans la formation de tumeur mélanocytaires, grâce à
son médiateur l'AMPc via la voie des MAP-Kinases.
Cette étude apportera des informations préliminaires essentielles avant la réalisation d’études
in vivo. Elle ouvrira de nouvelles perspectives thérapeutiques par l'identification de nouveaux
marqueurs intervenant dans la mélanogenèse via la voie des MAP-kinases. Le mélanome reste
un problème de santé public par son incidence croissante et son pronostic effroyable au stade
métastatique. L'avènement des thérapies ciblées a permis d'améliorer la prise en charge. Il est
donc indispensable que nous concentrions nos efforts dans cette voie de recherche afin de
trouver de nouvelles cibles thérapeutiques, dans le but de transformer le pronostic des patients
atteints de mélanome.

Résumé du projet de Ingrid Masse:

Caractériser les régulateurs de Tspan8 afin de comprendre comment cette protéine participe 
à l’acquisition du potentiel invasif des cellules de mélanome

 

Le mélanome est le cancer de la peau le plus meurtrier en raison de son fort potentiel métastatique 
et de sa résistance aux thérapies conventionnelles.Il résulte de la transformation maligne des
 mélanocytes qui d'abord prolifèrent dans l’épiderme, puis acquièrent la capacité d’envahir le derme
 en franchissant la jonction dermo-­épidermique et de disséminer à distance. A ce jour, les mécanismes
de la régulation de l’invasion dermique restent encore mal définis, faute de modèles expérimentaux 
adéquats. 

Au laboratoire, nous avons reproduit l’étape de franchissement de la jonction dermo-­‐épidermique in vitro en intégrant des cellules de mélanome dans une peau humaine reconstruite et 
avons identifié un nouvel acteur indispensable à l’invasion du mélanome cutané: le gène TSPAN8.
TSPAN8 code une protéine à quatre domaines transmembranaires: la Tétraspanine 8 (Tspan8) 
dont la fonction est encore très peu documentée. Nous avons montré que Tspan8 facilite l’invasion
tumorale en inhibant l’adhérence cellule-matrice dans les cellules de mélanome. 
Pour cela, elle régule différentes voies connues pour leur implication dans la protection contre
l’apoptose et dans la régulation de la prolifération cellulaire. 

Tspan8, responsable de l’apparition du potentiel invasif, est exprimée exclusivement dans les
cellules de mélanomes invasives alors que son expression n’est pas détectable dans les cellules 
de mélanome non invasives ni dans les mélanocytes normaux, tant au niveau de la protéine 
que du transcrit. Ainsi, nous souhaitons identifier les réseaux de régulation qui conduisent à 
l’expression spécifique de cette protéine dans les cellules de mélanome à caractère invasif 
par une technologie innovante et originale: un criblage haut débit combinant l’utilisation de 
siARNs et de puces à cellules. Des expériences préliminaires ont d’ores et déjà permis d’identifier
un activateur et un inhibiteur de Tspan8, dont le rôle dans la régulation de l’expression de Tspan8 
pour l’acquisition du phénotype invasif est en cours de caractérisation.

La réalisation de ce programme de recherche, qui sera mené dans notre équipe de recherche 
(CGphiMC, Lyon), en collaboration étroite avec l’équipe Biomics (CEA, Grenoble) permettra à 
terme de caractériser les régulateurs de Tspan8 afin de comprendre comment cette protéine 
participe à l’acquisition du potentiel invasif des cellules de mélanome.
Ce travail devrait ouvrir un champ de perspectives important quant à l’identification de nouvelles 
stratégies diagnostiques et/ou thérapeutiques potentielles dans l’invasion précoce du mélanome 
cutané.
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