L'association Vaincre le mélanome

Activités de l'association

Bourse Jeunes Chercheurs sur le Mélanome 2012

Les lauréats des 2 bourses de 3000€ attribuées pour 2012 par Vaincre le Mélanome à des jeunes chercheurs ont été récompensés le 19 juin lors de la session consacrée aux mélanomes au congrès Eurocancer à Paris.


Les lauréats de 2012 sont les Dr Romain Fontaine (Inserm Paris) pour son projet sur la dormance du mélanome et identification de cellules souches initiatrices dans le tissu sain péri-tumoral et Dr Arnaud Uguen ( CHRU Brest) pour son projet sur l'intérêt de techniques moléculaires complémentaires comme outil d'aide au diagnostic dans le  cadre des tumeurs mélaniques de Spitz ambiguës.

Résumé du projet présenté par Romain Fontaine:       Identification de cellules souches initiatrices dans le tissu sain péri-tumoral

L’incidence du mélanome a considérablement augmenté en occident, cette tumeur y étant devenue la plus fréquente chez les femmes de 20 - 29 ans. Sa forme métastatique, secondaire à la dissémination dans l’organisme de cellules cancéreuses par voie sanguine ou lymphatique, reste résistante à la plupart des chimiothérapies et à la radiothérapie. Une des questions majeures réside donc dans la compréhension de la dissémination métastatique de cette maladie.

Récemment, des cellules dites « souches initiatrices de tumeurs » ont été isolées à partir de mélanomes. De nombreux auteurs considèrent ces cellules comme responsables de la genèse du mélanome primitif et de ses métastases. Notre hypothèse de travail est que la dissémination métastatique tardive de cette maladie, longtemps après l’exérèse de la tumeur primitive, soit liée au maintien de ces cellules initiatrices à l’état quiescent dans certaines niches. En effet, certains mélanomes peuvent récidiver, et une hypothèse expliquant ces récidives serait que ces cellules très peu nombreuses et ne se multipliant pas initialement aient migré dans le tissu sain environnant précocement.

L’objectif de notre travail est donc de trouver et caractériser ces cellules initiatrices dans le mélanome humain en profitant du fait que la prise en charge du mélanome nécessite le plus souvent une exérèse complémentaire de tissu sain dit péri-tumoral. En effet, lorsqu’un mélanome est diagnostiqué, la prise en charge consensuelle est de retirer celui-ci en totalité ainsi que le tissu sain environnant afin de constituer une marge de sécurité, ce qui permet de réduire le risque de récidive tumorale locale. Nous consacrerons ainsi à notre projet de recherche la fraction de tissu que les anatomo-pathologistes décident de ne pas inclure et de ne pas analyser.

D’un point de vue technique, des malades ayant un mélanome de stade I seront inclus dans l’étude après signature d’un consentement éclairé. Nous utiliserons de nouvelles méthodes sensibles de détection de ces cellules souches initiatrices de mélanomes dans le tissu-sain péri-tumoral, notamment des techniques innovantes par xénotransplantations itératives sur animaux immunodéprimés. Les caractéristiques cellulaires et moléculaires de ces cellules seront ainsi analysées.

Cette étude permettra d’établir, sur un sujet majeur et encore débattu, l’implication de ces cellules initiatrices de tumeurs et dans un second temps ouvrir la perspective de nouvelles prises en charge.

 Résumé du projet présenté par Arnaud Uguen:

Différencier un naevus (bénin) d’un mélanome (malin) constitue une étape cruciale de la prise en charge d’un patient présentant une tumeur mélanique cutanée. C’est au pathologiste qu’il appartient d’établir le diagnostic de bénignité/malignité de la lésion considérée comme suspecte et enlevée par le dermatologue. Ce même pathologiste guidera également l’attitude thérapeutique ultérieure à adopter pour la lésion en fonction de paramètres histopathologiques  tels que l’épaisseur de la lésion et la qualité des marges d’exérèse.

Dans la majorité des cas, des critères microscopiques histopathologiques classiques suffisent au diagnostic de naevus versus mélanome des lésions examinées par le pathologiste. Néanmoins, il persiste un nombre considérable de lésions pour lesquelles les critères classiques de diagnostic sont pris à défaut et où la dichotomie bénin/malin demeure difficile. Cette situation de « tumeur mélanique ambiguë » ou encore de « malignité incertaine » est notamment celle rencontrée dans des lésions présentant un aspect « spitzoïde », par analogie à certains critères morphologiques rappelant ceux du « naevus de Spitz » historiquement décrit sous le terme aujourd’hui  abandonné de « mélanome juvénile de Spitz ». Cette appellation ancienne illustre néanmoins la difficulté qui peut se présenter au pathologiste dans la différenciation des tumeurs d’aspect intermédiaire entre un naevus de Spitz (bénin) et un mélanome « spitzoïde » (malin). Un avis pour diagnostic à un expert en pathologie mélanique est souvent demandé face à ces lésions d’interprétation difficile de façon à essayer d’affiner le diagnostic et à décider de la manière la plus adéquate de prendre en charge les patients, souvent jeunes, présentant ces lésions, souvent épaisses et au potentiel d’agressivité difficile à établir.

Une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires impliqués dans le développement des tumeurs mélanique permet l’émergence de nouveaux outils d’aide à la décision diagnostique en pathologie mélanique. La mise en évidence de multiples anomalies chromosomiques, témoins d’un réarrangement anarchique du génome des cellules cancéreuses, plaide pour la nature maligne et donc mélanomateuse d’une lésion. A contrario, une certaine stabilité génomique, témoin de mécanismes de contrôle de la prolifération cellulaire mieux conservés, plaident davantage pour une lésion naevique bénigne. Cette stratégie, validée par des techniques d’hybridation fluorescente in situ (FISH, cf photos ci-jointes) sur des tumeurs non ambigües,  constitue une approche séduisante. Des adaptations restent néanmoins nécessaires pour  accroître les performances de cet outil dans le champ des tumeurs où le besoin d’un tel outil se fait le plus grandement sentir, c’est-à-dire celui des tumeurs mélaniques ambigües.

Le projet présenté et retenu par l’association Vaincre Le Mélanome dans le cadre de l’attribution d’une des premières bourses jeunes chercheurs a pour objectif d’évaluer l’apport des outils moléculaires disponibles à ce jour dans l’aide à la décision diagnostique dans les lésions tumorales mélaniques spitzoïdes ambigües ainsi que de chercher à les améliorer. Cette étude multicentrique entre Brest, Bordeaux et Lyon d’une centaine de tumeurs mettra à contribution les avis de deux pathologistes experts français en pathologie tumorale mélanique (Pr Béatrice Vergier, Hôpital Haut-Lévêque, CHU de Bordeaux et Dr  Arnaud De La Fouchardière, Centre Léon Bérard, Lyon), des techniques d’immunohistochimie (recherchant l’expression ou non de certaines protéines du contrôle du cycle cellulaire),  de FISH commerciales et innovantes , étudiant un nombre limité de segments chromosomiques,  et d’exploration pangénomique (Hybridation Comparative Génomique sur puces à ADN ou « CGH array ») permettant de rechercher des déséquilibres chromosomiques sur l’intégralité du génome d’une lésion tumorale, au-delà des régions étudiées en FISH. La finalité de cette étude est d’être en mesure de proposer un algorithme utilisable en pratique diagnostique hiérarchisant la place des différents outils dans la stratégie diagnostique de ces lésions de bénignité/malignité incertaine et ainsi de pouvoir orienter de façon plus argumentée et justifiée un patient vers une prise en charge réellement adaptée au degré d’agressivité de sa lésion tumorale mélanique.

Arnaud Uguen

Service d’Anatomie Pathologique

Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest.

 

Exemples de résultats d’hybridation fluorescente in situ avec la sonde commercialisée par Abbott Molecular ®. Chaque couleur correspond à un « locus » chromosomique différent. Une cellule sans déséquilibre chromosomique comporte deux copies de chaque locus comme sur la photo 1 correspondant à un noyau de cellule de naevus. A contrario , le noyau de la photo 2 correspond à un noyau de cellule de mélanome et présente un gain important de copies du locus de CCND1  sur le chromosome 11(spots verts) et un gain de copies de RREB1 sur le chromosome 6 (spots rouges) par rapport au locus de MYB également sur le chromosome 6 (spots jaunes) et au centromère du chromosome 6 (spots bleus).

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